Высокий генетический барьер для SARS

Nature, том 600, страницы 512–516 (2021 г.) Процитировать эту статью

125 тысяч доступов

120 цитат

2214 Альтметрика

Подробности о метриках

Количество и изменчивость нейтрализующих эпитопов, на которые нацелены поликлональные антитела, у людей, выздоравливающих от SARS-CoV-2 и вакцинированных, являются ключевыми детерминантами широты нейтрализации и генетического барьера для ухода вируса1,2,3,4. Используя псевдотипы ВИЧ-1 и эксперименты по селекции плазмы с вирусом везикулярного стоматита/химерами SARS-CoV-25, мы показываем, что многочисленные нейтрализующие эпитопы внутри и вне рецепторсвязывающего домена по-разному подвергаются воздействию поликлональных антител человека. Цели антител совпадают с последовательностями спайков, которые богаты разнообразием в природных популяциях SARS-CoV-2. Комбинируя выбранные в плазме замены шипов, мы создали синтетические «полимутантные» псевдотипы белков-шипов, которые сопротивлялись нейтрализации поликлональными антителами в той же степени, что и циркулирующие варианты, вызывающие беспокойство. Объединив варианты замен шипов, связанных с проблемой и выбранных антителами, в один полимутантный белок шипов, мы показываем, что 20 встречающихся в природе мутаций в белке шипов SARS-CoV-2 достаточно для создания псевдотипов с почти полной устойчивостью к поликлональному нейтрализующему белку. антитела, вырабатываемые людьми, выздоравливающими, или реципиентами, получившими мРНК-вакцину. Однако плазма людей, которые были инфицированы и впоследствии получили вакцинацию мРНК, нейтрализовала псевдотипы, несущие этот высокоустойчивый полимутантный шип SARS-CoV-2 или различные шиповые белки сарбековируса. Таким образом, оптимально индуцированные человеческие поликлональные антитела против SARS-CoV-2 должны быть устойчивыми к существенным будущим вариациям SARS-CoV-2 и могут обеспечить защиту от потенциальных будущих пандемий сарбековируса.

Нейтрализующие антитела, вызванные предыдущим заражением или вакцинацией, вероятно, представляют собой ключевой компонент защитного иммунитета против SARS-CoV-2. Считается, что антитела, нацеленные на рецептор-связывающий домен (RBD) белка-шипа, доминируют в нейтрализующей активности плазмы выздоравливающих или вакцинированных реципиентов6 и включают наиболее мощные нейтрализующие антитела, клонированные у выздоравливающих людей7,8,9,10,11. Тем не менее, дополнительные мишени нейтрализующих антител к SARS-CoV-2 включают N-концевой домен (NTD) и механизм слияния4,8,10,12,13, а полный спектр эпитопов, на которые нацелены нейтрализующие антитела, в плазме выздоравливающих или вакцинированных реципиентов не определено. Вызывающие обеспокоенность варианты SARS-CoV-2 (VOC) или представляющие интерес варианты (VOI) кодируют шиповые аминокислотные замены14,15,16,17, некоторые из которых придают устойчивость к отдельным человеческим моноклональным антителам, но оказывают вариабельное, обычно умеренное, влияние на нейтрализацию. поликлональными плазменными антителами1,6,9,17,18,19,20. Мутированные сайты в ЛОС включают сайты в RBD, NTD и других местах, но количество и расположение замен шипов, необходимых SARS-CoV-2 для уклонения от поликлональных нейтрализующих антител, встречающихся у реципиентов вакцины или выздоравливающих, неизвестны и имеют решающее значение. детерминанты популяционного иммунитета.

Используя тот факт, что SARS-CoV плохо нейтрализуется плазмой выздоравливающих SARS-CoV-2, мы сравнили чувствительность псевдотипов ВИЧ-1, несущих родительские и химерные шиповые белки, в которых были заменены последовательности RBD (SARS-CoV-2(1-RBD) ) и SARS-CoV(2-RBD; рис. 1a, расширенные данные, рис. 1) для нейтрализации плазмой 26 человек из ранее описанной когорты выздоравливающих от COVID-19 Рокфеллеровского университета21. Образцы плазмы были получены в среднем через 1,3 месяца после заражения и отобраны по высоким титрам нейтрализации SARS-CoV-2 (плазменная панель RU27). По сравнению с псевдотипом SARS-CoV-2 псевдотип SARS-CoV-2(1-RBD) был менее чувствителен к нейтрализации 21 из 26 плазм (медиана разницы = 1,8 раза, диапазон 0,5–9,8 раза, P = 0,0005 (двусторонний критерий Вилкоксона), рис. 1б). И наоборот, псевдотип SARS-CoV(2-RBD) был более чувствителен, чем псевдотип SARS-CoV, ко всем видам плазмы (медиана разницы = 8 раз, диапазон 1,2–75,5 раза, P <0,0001 (двусторонний критерий Уилкоксона); Рис. 1в). Тем не менее, замена RBD SARS-CoV-2 на RBD SARS-CoV практически не повлияла на нейтрализующую эффективность некоторых плазм, хотя некоторые из этих плазм были минимально активны против SARS-CoV (например, RU9, RU10, RU11). и RU15 (рис. 1б, в). Действительно, плазма, которая плохо нейтрализовала SARS-CoV, эффективно нейтрализовала химерные псевдотипы спайков либо с RBD, либо с другими доменами спайков из SARS-CoV-2 (рис. 1b, c). Для плазменной панели в целом эффективность нейтрализации псевдотипа против SARS-CoV-2 не коррелировала с эффективностью против SARS-CoV или SARS-CoV-2(1-RBD), но коррелировала с эффективностью против SARS-CoV(2- RBD) (расширенные данные, рис. 2a–c). Хотя измененная конформация RBD в химерных белках-шипах может влиять на нейтрализацию, эти данные показывают, что, хотя RBD представляет собой основную нейтрализующую мишень, значительная нейтрализующая активность плазмы также направлена ​​против эпитопов, не относящихся к RBD.